A koronavírus-járvány kitörésekor a kutatók azonnal megkezdték a lehetséges „gyógyszerek” keresését, az új, lehetséges hatóanyagok mellett már meglévő hatóanyagokat is tesztelnek, amik más betegségeknél már hatékonynak bizonyultak. A márciusban alakult Koronavírus Kutatási Akciócsoport a más betegségeknél már sikeresen alkalmazott hatóanyagok vizsgálatára fókuszál. A kutatók repozícióval 30 olyan gyógyszermolekulát választottak ki, mely az előzetes vizsgálatok alapján hatékonynak bizonyulhatnak.
„Azért különösen fontosak a hatóanyag vizsgálatok, mert egyelőre nem áll rendelkezésre specifikus gyógyszer, a vakcina széleskörű elterjedése pedig kedvező esetben is legalább egy év.
Addig a járványhelyzet leküzdésének fontos eszközei lehetnek a meglévő gyógyszerkincsek” – erről számolt be Prof. Dr. Jakab Ferenc, a Pécsi Tudományegyetem Szentágothai János Kutató Központ Virológiai Kutatócsoportjának és a Koronavírus Kutatási Akciócsoport vezetője.
A gyógyszer-repozíció - egy ismert gyógyszernek eredeti alkalmazásától eltérő új terápiás hasznosítása – betegnek és innovátornak egyaránt számottevő előnyökkel jár. Egy repozíciós termék bevezetésének idő- és költségigénye, valamint kockázata jóval kisebb, mint ami egy új hatóanyag innovációjával kapcsolatban felmerül. Mindez abból ered, hogy a repozícióval olyan hatóanyag kerül terápiás alkalmazásra, melynek humán biztonságosságát és biológiai tulajdonságait akár több évtizedes terápiás tapasztalat támasztja alá. Ezért a repozíció-innováció preklinikai szakasza jelentősen rövidebb és messze kevésbé költséges, mint egy új molekulával induló innovációé, míg a klinikai szakaszban a repozíciós vizsgálat II. fázisú vizsgálattal, betegeken kezdődhet. Mindennek az előnynek tulajdoníthatóan az ezredfordulótól – többek között a biomedicinális adatok és ismeretek rohamos gyarapodásának és az adathasznosítás új eszközeinek köszönhetően - a repozíció a gyógyszerinnováció egyik fontos stratégiai útjává vált.
Ez évben a COVID-19 (más néven SARS-CoV2) koronavírus fertőzés világjárvánnyá vált. A vírusfertőzés kezelésére egyelőre nem áll rendelkezésre specifikus gyógyszer, a megelőzésére alkalmas vakcina széleskörű elterjedése kedvező esetben is csupán éves távlatban várható. A vakcina bevezetéséig terjedő időszakban a járványhelyzet leküzdésének fontos eszközei lehetnek a repozíciós terápiás megoldások: a betegek állapotának súlyosságát és kezelésük időtartamát kedvezően befolyásolva a betegeken is és az ellátórendszernek is hatékonyan segítve. Sőt a repozíciós szerekkel szerzett tapasztalatok utat is nyithatnak, illetve kijelölhetnek új hatásos gyógyszerek számára. E potenciáljukat kiaknázandó, ez év áprilistól több nemzetközi gyógyszer-repozíciós vizsgálat indult el és számos szerveződik – köztük sok ország bevonásával is, ilyen például a „Solidarity” vizsgálat, amit a WHO szervezett –, e vizsgálatok legtöbbjében egy más típusú vírus (pl. SARS, Ebola) ellen már hatásosnak bizonyult antivirális gyógyszer kipróbálása történik.
A teljesség kedvéért jegyezzük meg, hogy specifikusan a COVID-19 vírus ellen hatásos új vegyületek kutatása is megkezdődött, ilyen gyógyszerek piacra kerülése azonban legalább bő egy évtizedet vesz igénybe.
A hazai Koronavírus Kutatási Akciócsoport 2020 március közepén szerveződött, melynek egyik projektjeként több szakember bevonásával (Mátyus Péter, Jerzsele Ákos, Bányai Krisztián, Kemenesi Gábor, Papp Henrietta, Pongrácz Judit, Helyes Zsuzsanna, Kuthy Antal, Tényi Ákos), multidiszciplináris munkacsoporttal szintén repozíciós hatóanyag jelöltek azonosítására fókuszálnak a szakemberek. A jelöltek kereséséhez azonban egy más koncepciót követnek: a vírus szervezetbe jutásának vagy sokszorozódásának, a gazdaszervezettel történő kölcsönhatásának mechanizmusai mellett, a fertőzés hatására bekövetkező gazdaszervezet reakciókat, immunválaszt és gyulladásos folyamatokat is, azaz a fertőzést és következményeit egyaránt mérlegelik. Így a teljes biológiai folyamatban több lehetséges célpontot tudnak azonosítani, melyek befolyásolására képes jelölteket keresnek az ismert gyógyszerek körében. Ehhez nem csupán a humán, hanem az állategészségügyi gyógyszerkincset is elemzik a hatásmód és egyéb tulajdonságok szempontjából, részben bioinformatikai módszerekkel és a szokásos kutatói intuitív-kreatív megközelítéssel. Így több támadáspontú hatóanyagokhoz, vagy egy támadáspontú hatóanyagokból képzett gyógyszer kombinációkhoz juthatnak, melyek különösen előnyös széles hatásspektrumú terápiás szereket eredményezhetnek.
A projekt keretében mérlegelt hatóanyagjelöltek biológiai célpontjaik („target”-jeik) alapján több csoportba sorolhatók. E hatóanyag típusok vizsgálatára alkalmas biológiai rendszert is kidolgoztak.
Az első hatóanyagcsoportba a közvetlen vírusellenes hatású szereket sorolják a szakemberek, melyek a vírus gazdasejtbe való bejutását, a sejtben való sokszorozódását vagy éppen a kijutását, vagyis más sejtekbe jutását akadályozzák meg. Vannak közöttük influenza- és Ebola vírus, valamint HIV ellen kifejlesztett gyógyszerek is, melyeknek SARS-CoV2 elleni hatását azon adatok alapján feltételezik, hogy e szerek egy része korábbi vizsgálatokban többféle vírus ellen is hatásosnak bizonyult. A kiválasztott vegyületek egy csoportja olyan víruseredetű enzimeket (előnyösen többet is) gátolnak, amelyek a vírus szaporodásához létfontosságúak. Ilyen enzimek pl. az ún. RNS-függő RNS-polimeráz (ami a koronavírus RNS örökítőanyagát sokszorosítja), illetve különböző proteáz enzimek, amelyek elsődlegesen a SARS-CoV2 fehérjék érési folyamataiban játszanak szerepet. Néhány további potenciális hatóanyag pedig azért keltette fel figyelmüket a szakembereknek, mert laboratóriumi körülmények között (in vitro) hatásosak voltak más koronavírusok (pl. macska koronavírus vagy a korábbi, emberben magas halálozással járó SARS-CoV vagy MERS-CoV) ellen.
A második hatóanyagcsoportba a vírus és a gazdaszervezet interakcióját befolyásoló szereket sorolták. Ismeretesek olyan, más betegségekre használatos gyógyszerek − mint bizonyos féregellenes szerek, trópusi előfordulású egysejtűek elleni szerek, koleszterinszint-csökkentők, de még alkoholizmus ellen alkalmazott hatóanyag is –, amelyek potenciálisan koronavírus-ellenes hatásúak; ez a vírusellenes hatás részben vagy egészében azért várható, mert a SARS-CoV2 összetett életciklusa során olyan gazdasejt-komponenseket (sejtszervecskéket, sejtfehérjéket) is igénybe vesz, melyek a fenti hatóanyagcsoportokkal is kölcsönhatásba lépnek. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a SARS-CoV2 fehérjéi legalább 300 gazdasejt eredetű fehérjével lépnek fizikai kapcsolatba a vírus életciklusa során. Lehetséges támadási célpontként értékelték e kapcsolódási pontokat. Súlyozva az egyes vírusfehérjék szerepét a vírus életciklusában, olyan ismert és forgalomban levő hatóanyagokat választottak ki tesztelésre, melyek specifikusan a celluláris fehérjéhez kötődnek, és ezáltal gátolhatják meg a virális és celluláris fehérjék interakcióját, csökkentve vagy akár teljesen megakadályozva a fertőzőképes vírusok létrejöttét. Ezen a szinten egy másik megközelítést is vizsgálnak, ami abban áll, hogy egy-egy sejt-életfunkció befolyásolásával próbálják gátolni a vírus sokszorozódását, érését, illetve sejtből történő kijutását. Vagyis e mechanizmus esetében nem szükséges közvetlen fizikai kapcsolat a vírus és valamely gazdasejt-fehérje között. Valószínűsíthető, hogy a COVID19 fertőzés terápiájára vizsgált repozíciós gyógyszerek egy része is eképpen hathat. Példának okáért említenek olyan hatóanyagokat, amelyek a fertőzött sejt egyes alkotóelemeiben megváltoztatják a pH-viszonyokat (például úgy, hogy az ún. endoszómák pH-ját növelik), ezzel rendkívül kedvezőtlen körülményeket teremtve a vírusok számára. Ilyen hatású vegyületek lehetnek a malária ellen használt klorokin és a hidroxiklorokin is. E megközelítések mindegyikében a kérdéses hatóanyag elsődleges célpontjai tehát humán celluláris alkotóelemek, aminek egyik nagy előnye lehet, hogy a használat során kevéssé valószínű a választott vegyület hatásának elkerülésére kialakuló vírusmutációk megjelenése.
A harmadik csoportban olyan vegyületeket vettek számításba, amelyeknek immunmoduláns (az immunrendszer működését módosító) és/vagy gyulladáscsökkentő hatásuk lehet COVID-19 fertőzött betegeken. Ezeknek a vegyületeknek a súlyos megbetegedések során jelentkező életveszélyes gyulladásos reakció, az ún. citokinvihar kivédésében, illetve enyhítésében lehet fontos szerepük (a citokinek az immunrendszer megfelelő működéséért felelős hírvivőanyagok, túlzott termelésük azonban súlyos, akár életveszélyes gyulladásos reakciót vonhat maga után).
E jelöltjeik között vannak antibiotikumok, parazitaellenes és antiaritmiás hatóanyagok is. E gyógyszereket természetesen nem a terápiában rutinszerűen kiaknázott hatásaik, hanem teljes biológiai profiljuk és/vagy szerkezeti tulajdonságaik elemzése alapján tartják a szakemberek érdemesnek arra, hogy a „túlzott” immunválasz és a citokinvihar ellenes hatásaikat is megvizsgálják.
A projektben eddig mintegy 30 gyógyszermolekulát választott ki vizsgálatra a Koronavírus Kutatási Akciócsoport, melyek biológiai vizsgálatai is megkezdődtek.
Hogyan tovább? A biológiai eredmények tükrében és a legújabb publikus adatok folyamatos feldolgozásával történik majd a következő jelölt-együttes kiválasztása.
Az akciócsoport reményei szerint a fent körvonalazott út követésével születő eredmények nemcsak gyarapítani fogják a COVID-19 fertőzés gyógyszerterápiájára vonatkozó ismereteket, hanem közvetlenül is hozzá tudnak járulni új, hatásos gyógyszerterápiák kidolgozásához.
